Panorama actual: el mecanismo y el impacto terapéutico de la obesidad para el cáncer de mama

Zhao, C., Hu, W., Xu, Y., Wang, D., Wang, Y., Lv, W., ... & Wu, Y. (2021). Current landscape: the mechanism and therapeutic impact of obesity for breast cancer. Frontiers in Oncology, 11.

El cáncer de mama (CM) se clasifica como la neoplasia maligna más común y la principal causa principal de muerte relacionada con el cáncer entre las mujeres de todo el mundo. La razón principal es que el cáncer de mama avanzado se enfrenta con frecuencia a una alta tasa de recaída, invasión y metástasis, Numerosos estudios epidemiológicos han autentificado que la obesidad es un factor de riesgo importante para el cáncer de mama, lo que significa que la obesidad no solo está asociada con la incidencia, sino que también se relaciona con mal pronóstico, alta incidencia y disminución de la tasa de supervivencia en pacientes.

En la obesidad, los trastornos metabólicos ocurren en los tejidos adiposos, lo que conduce a la secreción de muchas citoquinas proinflamatorias, factores de crecimiento y hormonas, que a su vez contribuyen a la formación del microambiente tumoral (TME) y la progresión del cáncer dentro del tejido mamario. Las investigaciones existentes han demostrado que la obesidad puede afectar la eficacia de los tratamientos convencionales de BC y conducir aún más a la resistencia terapéutica, por ese motivo, se busca mejorar no sólo la distribución de la grasa, sino la mejora de su microambiente metabólico.

La relación entre la obesidad y el cáncer de mama es compleja. Las asociaciones parecían ser extremadamente consistentes para BC posmenopáusicas de que la obesidad alta es un factor de riesgo para BC en mujeres posmenopáusicas independientemente de los factores étnicos, esto puede atribuirse a los niveles más altos de estrógeno producidos en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas.

El efecto de la obesidad en cáncer de mama es también varía con los diferentes subtipos. En la obesidad tipo II las mujeres premenopáusicas tenían un mayor riesgo de TNBC y las mujeres posmenopáusicas tenían un mayor riesgo de Luminal A, Luminal B, HER2–BC y TNBC.

Durante un largo período de seguimiento, un IMC alto se asoció con mayores tasas de recaída, segundos tumores primarios y ocurrencia de muerte. El efecto del IMC en el pronóstico del cáncer de mama depende de muchos factores, incluido el subtipo de tumor, el estado menopáusico y la edad. En pacientes HR+ HER2–, la obesidad desempeñó un papel pronóstico negativo tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas en la población asiática

Mecanismos que vinculan la obesidad y el cáncer de mama

El tejido adiposo aumentado o disfuncional está directamente asociado con niveles elevados de muchos factores derivados del tejido adiposo, creando así un entorno que favorece un microambiente tumoral que puede ser el precursor del inicio de un cáncer de mama. Hoy en día, los mecanismos propuestos en este proceso incluyen principalmente adipocinas, insulina e IGF, hormonas sexuales e inflamación crónica, en los que la desregulación puede aumentar la incidencia y la progresión del cáncer de mama y empeorar los resultados clínicos. Concretamente, las adipocinas, como la leptina, la adiponectina, la resistina y otras adipocinas como la visfatina, secretadas por la proteína frizzled-related 5 (SFRP5), juegan un papel indispensable en la manipulación del CM asociado a la obesidad. En general, estos factores contribuyen al entorno proinflamatorio inducido por la obesidad, así como a la diafonía entre los adipocitos, las células inmunitarias y las células epiteliales mamarias

Adipoquinas

Las adipocinas son factores solubles producidos por los adipocitos, que incluyen una gran proporción de metabolitos bioactivos, lípidos y péptidos bioactivos, y hasta el momento se han identificado más de 600 adipocinas. En el estado de obesidad, los niveles de adipocinas suelen estar desequilibrados. Las adipocinas inducidas por la obesidad juegan un papel crítico y complejo en la conducción del fenotipo maligno de cáncer de mama es a través de vías endocrina, paracrina y autocrina. Entre ellas, la leptina y la adiponectina son las adipoquinas clásicas más estudiadas asociadas con la progresión del cáncer de mama es desencadenada por la obesidad. Se informó que el aumento del nivel de leptina en la obesidad podría promover el inicio, la progresión, la metástasis y la resistencia a la terapia de BC a través de una variedad de mecanismos que incluyen la activación de la vía de señalización PI3K/Akt, JAK/AKT/STAT y FAK-Src.

 Insulina e IGF

En la obesidad, la expansión del tejido adiposo puede conducir a un estado inflamatorio crónico que contribuye a los niveles elevados de insulina circulante, IGF y resistencia a la insulina relacionada con la obesidad, creando así un TME más favorable para la carcinogénesis. La hiperinsulinemia se ha convertido en un foco de investigación como mediador potencial del crecimiento de cáncer de mama es relacionado con la obesidad, y los niveles plasmáticos elevados de insulina predicen de forma independiente el aumento del riesgo y la mortalidad en los tumores relacionados con la obesidad, incluido el cáncer de mama es y varios otros tipos de tumores. La resistencia a la insulina, asociada con hiperinsulinemia, hipertensión y alteración de la tolerancia a la glucosa, se ha considerado como la causa subyacente de la relación entre la obesidad y el alto riesgo, pronóstico y supervivencia.

IGF-1 es una hormona relacionada con la insulina que participa en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos, que incluyen la proliferación y diferenciación celular, el crecimiento tumoral y la metástasis. El IGF-1 se ha indicado como factor de riesgo endocrino de cáncer de mama.

El papel en evolución del exceso de peso en la terapia del cáncer de mama

Cirugía

El aumento de la grasa corporal aumentaba progresivamente las tasas de complicaciones posoperatorias incluso sin reconstrucción de cáncer de mama.

Radioterapia

La radioterapia adyuvante posquirúrgica reduce significativamente la tasa de recurrencia local y mejora los resultados clínicos de los pacientes con cáncer de mama. Las respuestas adversas provocadas por la radioterapia que incluyen principalmente toxicidad cutánea, dolor, linfedema y telangiectasia, son causadas por el daño de la RT en el tejido normal circundante y tienen un impacto negativo en la calidad de vida general del paciente. El exceso de peso graso era un factor correlativo, ya que aparecía un mayor riesgo de dolor relacionado con el radioterapia en pacientes con obesidad (PCR preRT ≥ 10 mg/L) que en pacientes sin exceso de peso (PCR preRT < 10 mg/L).

Quimioterapia

Estudios clínicos emergentes han demostrado que la obesidad puede afectar la eficacia de la quimioterapia, lo que reduce la probabilidad de lograr una respuesta patológica completa (pCR) en pacientes con exceso de peso. Curiosamente, los regímenes de múltiples agentes también aumentan el riesgo de aumentar de peso durante la quimioterapia, y este aumento de peso podría reducir la eficacia del tratamiento. La resistencia a los medicamentos mediada por la obesidad se puede lograr alterando la farmacocinética de los medicamentos, formulando inflamación crónica y promoviendo la secreción de adipoquinas de los adipocitos relacionada con el tumor.

La obesidad también está asociada con algunos efectos secundarios de la quimioterapia. Para pacientes jóvenes con cáncer de mama antes de la menopausia, la quimioterapia adyuvante puede provocar la interrupción de la menstruación y la menopausia prematura, lo que puede dañar su calidad de vida. Varios autores exponen que los pacientes con obesidad no tenían un mayor riesgo de neutropenia febril, pero el umbral para la neutropenia febril era más bajo y requería más antibióticos después de la quimioterapia. Vale la pena señalar que hasta el 90% de los pacientes con cáncer de mama experimentan fatiga relacionada con el cáncer (CRF), que se considera la lesión física más duradera y dolorosa después del tratamiento y se ha observado que pacientes con exceso de peso se experimentaron un CRF más alto desde antes de la quimioterapia hasta 6 meses después de la quimioterapia

Terapia endocrina

La terapia estándar para la mayoría de los pacientes con ER+ BC incluye moduladores de ER selectivos e inhibidores de la aromatasa (IA), que pueden contrarrestar la actividad tumoral del ER o suprimir el tejido adiposo para aromatizar los andrógenos en estrógeno. La obesidad aumenta los niveles de hormonas sexuales circulantes, incluido el estrógeno, y se asocia con un mayor riesgo de efectos secundarios ER+ BC y ET. Esto hará que la ET sea menos efectiva en mujeres con exceso de peso y cáncer de mama.

Inmunoterapia

La obesidad se ha convertido en un factor de riesgo para un panorama inmune antitumoral atenuado. La obesidad puede regular al alza las adipocinas proinflamatorias y regular a la baja los niveles de expresión de las adipocinas antiinflamatorias, lo que lleva a una secreción excesiva de adipocinas y a un desequilibrio inmunitario persistente acompañado de inflamación crónica. Es importante destacar que las características y funciones de las células inmunitarias han sufrido cambios biológicos en gran parte deteriorados con el estado de exceso de peso. Se suprimieron las células efectoras que matan tumores (CD8+ T) y se sobreactivaron las células inmunosupresoras (MDSC/M2) para impulsar su capacidad de reclutamiento y supresión, que podría estar mediada por marcadores moleculares relacionados con la obesidad, como IL-6, PCR, leptina, IL-1β.

Impacto terapéutico de la obesidad en el cáncer de mama. La obesidad podría agravar la resistencia al tratamiento y los posibles efectos secundarios de los medicamentos en varios tratamientos de cáncer de mama, incluida la cirugía, la Radioterapia, la quimioterapia, la Terapia endocrina, la inmunoterapia y el control del peso, lo que plantea desafíos para la máxima eficacia y los efectos secundarios mínimos de la terapia de cáncer de mama.

Lecturas de interés:

• Mentoor, I., Engelbrecht, A. M., & Nell, T. (2019). Fatty acids: Adiposity and breast cancer chemotherapy, a bad synergy?. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 140, 18-33.
• Azrad, M., Blair, C. K., Rock, C. L., Sedjo, R. L., Wolin, K. Y., & Demark-Wahnefried, W. (2019). Adult weight gain accelerates the onset of breast cancer. Breast cancer research and treatment, 176(3), 649-656.
• Naik, A., Monjazeb, A. M., & Decock, J. (2019). The obesity paradox in cancer, tumor immunology, and immunotherapy: potential therapeutic implications in triple negative breast cancer. Frontiers in immunology, 10, 1940.
• Blücher, C., & Stadler, S. C. (2017). Obesity and breast cancer: current insights on the role of fatty acids and lipid metabolism in promoting breast cancer growth and progression. Frontiers in endocrinology, 8, 293.